東京慈恵会医科大学附属第三病院 糖尿病・代謝・内分泌内科 森 豊
自治医科大学大宮医療センター 金澤 康徳
スライド1
糖尿病の実験において、ホルモン投与による糖尿病モデル、アロキサン、ストレプトゾトシンといった化学的膵摘糖尿病モデルが実験動物として用いられてきた中、1960年代になりチャイニーズハムスター、そしてわが国ではKKマウス、yellow KK マウスといった自然発症糖尿病モデルが発見された。また、生息環境を砂漠から動物舎へ変えることにより発症するサンドラットの糖尿病も発見された。さらに、1970年代になると、GKラット、BBラット、NODマウス、NSYマウスが次々と発見、開発されるなど我が国の糖尿病動物の研究は一気に盛んになった（スライド1）。
私が2年間の内科研修を終了し、1983年に当時の慈恵医大第三内科学教室に入局した時の主任教授は、故阿部正和先生であり、糖尿病研究室である当時の第四研究室を率いていたのが池田義雄先生であった。第四研究室への入室後、池田先生よりご紹介いただいたのが当時浜松医科大学動物実験施設にいらした西村正彦先生であり、西村先生との出会いがまさに私と糖尿病動物との最初の接点であった（スライド2）。入局から今日に至るまで私が出席した糖尿病動物関連の研究会、学会をスライド3に示す。西村先生との出会いから今日に至るまで長きにわたり本学会とかかわりを持ち、今回このような30周年記念講演という貴重な講演をさせていただく機会を得ることになろうとは、入局当時は夢にも思わなかった。
私が最初に動物実験でかかわったモデル動物は、わが国で開発された自然発症１型糖尿病モデルであるNODマウスであり、このモデルの特徴は膵ランゲルハンス島へのTリンパ球を中心としたリンパ球浸潤と選択的な膵β細胞の減少である（スライド4）。その頃、当時大阪大学医学部第二内科の垂井清一郎先生を中心に開催されていたのが、NODマウス研究会である（スライド5）。当時、入局直後から基礎研究を指導してくださり、現在は川崎市で開業されている３学年先輩の松葉育郎先生が、入局１年目の冬に開催された第３回NODマウス研究会において、「NODマウスにおけるICSAの検討」という演題を発表された（スライド6）。この研究会に共同演者として参加したのが、私にとってNODマウスとの最初の出会いであった。この研究会で、当時NODマウスのリンパ球が減少するのか増加するのかについて、激しくディスカッションされていたのが、昨日のことのように思い出される。この研究会の熱いディスカッションに刺激され、NODマウスへの興味が一気に舞い上がり、NODマウスの動物実験を浜松医科大学動物実験施設の西村正彦先生と当時東京大学医学部物療内科にいらした須甲松信先生、奥平博一先生との共同研究でNODマウスの免疫抑制剤による糖尿病発症予防に関する動物実験を開始した。そして、翌年の第４回NODマウス研究会において「NODマウスに対するサイクロスポリンの糖尿病発症予防効果並びに治療効果」という演題を発表し（スライド7）、その原著論文がDiabetologia に掲載された。対照NODマウスが、糖尿病発症後あっという間にやせ細り数日で死亡してしまうのに対し、サイクロスポリン投与NODマウスでは糖尿病発症例、死亡例は1匹もなく、膵ラ氏島のリンパ球浸潤も全く観察されないという驚くべき結果であった（スライド8）。今から思えば当たり前の話ではあるものの、動物実験を初めて行った当時の私にとっては、極めて衝撃的な結果であった。最初に行った動物実験で、このような衝撃、感動を受けてしまったということが、幸か不幸か、その後、長きにわたり私を動物実験の世界へ引き込ませるきっかけとなってしまったのである。まさに、「すべての研究は感動から始まる」という言葉そのものであった。NODマウス研究会は、第4回で終了し、1986年にINSULITIS AND TYPE I DIABETESという単行本に研究成果がまとめられ発行された。また、NODマウスと同じ系統から分離開発されたNONマウスについても、CURRENT CONCEPTS OF A NEW ANIMAL MODEL: THE NON MOUSEという単行本が1992年に発行された（スライド9）。
NODマウス研究会の終了に伴い、糖尿病動物関連の研究会が消滅したかに思われたその２年後、当時の東北大学医学部第三内科の後藤由夫先生により、本学会のルーツである第１回目の糖尿病動物研究会が、東北大学艮陵会館で開催されたのである（スライド10）。この研究会は、後藤由夫先生が班長であった文部省科学研究費総合研究(A)（昭和60—61年度）「モデル動物による糖尿病の成因と合併症に関する研究」の研究組織を母体として発足した（佐藤譲、号頭言、日本糖尿病・肥満動物学会ニュースレター Vol4 No1, 2000）。現在、手元にあるこの第１回の研究会のプログラムを見直してみると、第1回の記念すべき第1席は「自然発症糖尿病動物チャイニーズハムスター(CHAD)における膵ラ氏島の形態学的分析（旭川医大第2内科、岩島保法、他）」であり、第2席は「自然発症糖尿病GK（後藤-柿崎）ラットの現況（東北大学第3内科、鈴木研一、他）」となっている（スライド10）。また驚くべきことに、この第1回糖尿病動物研究会では、現在日本糖尿病学会の重鎮であられる先生方が筆頭演者、共同研究者として多数発表されている。清野裕先生、堀田饒先生、中村二郎先生、大森安恵先生、花房俊明先生、佐藤譲先生（発表演題順）などのお名前が発表演者として並び、また、本会の発展のために貢献され、その功績を称え設立された学会賞「米田賞」の故米田嘉重郎先生も筆頭演者として発表されている（スライド10—スライド13）。私もこのような先生方に交じって、「Two color flowcytometry法によるNODマウスのリンパ球サブセット、並びに活性化Tリンパ球の解析」という演題を発表したのを昨日のことのように覚えている。糖尿病動物研究会の発表内容は、第1回（1987）から第5回（1991）までは、毎年「糖尿病動物」というタイトルのProceeding （医薬ジャーナル社）が発行され（図スライド14—スライド16）、第6回から第18回までは、「Diabetes Frontier」の中に要旨集（メディカルレビュー社）が掲載された（スライド17）。
NODマウスの後、私が動物実験でかかわったモデル動物は、膵外分泌障害を伴った自然発症糖尿病モデル、WBN/Kob: Wistar Bonn Nippon/Koboriラットである。元々のWBN系ラットは、スイスのバーゼル老人病研究所およびドイツのボン大学病理学研究所において繁殖の行われてきたWistar系WBN近交系ラットに由来する。日本へは、東京大学医学部外科の小堀鴎一郎先生によって実験的胃癌発生モデル動物として東京大学医科学研究所に導入された。その後、1980年に国立衛生試験所、日本SLC（株）で維持されていたWBN/Kob系の雄ラットに糖尿病が発症することが発見された。本ラットの特徴は、NODマウスとは異なりインスリン分泌低下型のモデルであるにも関わらず、高血糖を維持しながら長期生存するため、白内障、腎メサンジウム領域の拡大、糸球体基底膜の肥厚、有髄神経線維密度の低下、小径化、骨塩量の減少、など多彩なヒト糖尿病性合併症に類似した所見が認められる（スライド18）。1987年、故Albert E Renold先生を会長に、スイス、ジュネーブでLESSONS FROM ANIMAL DIABETES IIが開催され、私は、このWBN/Kobラットの多彩な病態について、ポスター発表した（スライド19—スライド21）。この国際ワークショップが開催された際、会長の故Albert E Renold先生は、ジュネーブ郊外にあるご自身の別邸でパーティーを開催され、国内外のinvited speaker や座長の先生方が招待された。一般参加者の一人である私は、本来このパーティーには参加できないところ、親日家である故Albert E Renold先生は、私を特別に招待してくださった。そのパーティーに招待された日本人研究者は、私の右から当時の浜松医大の西村正彦先生、塩野義製薬の栩野義博先生、東京大学の金澤康徳先生、大阪大学の垂井清一郎先生、東京医科大学の米田嘉十郎先生、Joslin Diabetes Centerの服部正和先生、といった私以外は日本を代表する名だたる先生方であった（スライド22—スライド25）。この国際ワークショップで発表された内容は、翌年の1988年にFrontiers in diabetes research, Lessons from animal diabetes IIというタイトルの単行本にまとめられ発行されたが、このProceedingの発行の準備をすべて終えた直後の1988年3月21日にAlbert E Renold先生が突然お亡くなりになった事は、今も残念でならない。その後、1990年にはイスラエルのエルサレムで、E Shafrir会長のもとLESSONS FROM ANIMAL DIABETES IIIが開催された。会の最終日には死海に向かう途中の砂漠において、参加者のために当日捕獲した砂漠にしか生息しないPsammomys Obesus（サンドラット）、Acomys dimidiatus（Spinyマウス）（動物舎で飼育すると、糖尿病を発症する野生動物）を観察する機会が与えられ、これらは今でも印象的な思い出として残っている（スライド26）。同年には、東京で、後藤由夫会長のもとLESSONS FROM ANIMAL DIABETES III Tokyo Workshopが開催され、Lessons from animal diabetes, The Tokyo Workshop 1990というタイトルのProceedingも発行、記念のメダルも作成された（スライド27、スライド28）。さらに、金澤康徳会長のもと1994年に大宮、ソニックシティーでLESSONS FROM ANIMAL DIABETES IVが、2001年に東京の日大会館でLESSONS FROM ANIMAL DIABETES VIIIが、第15回日本糖尿病動物研究会（会長、片山茂裕先生）と共同開催された（スライド29—スライド30）。LESSONS FROM ANIMAL DIABETES VIIIの参加者は180人にものぼり、海外からも9か国25人が参加した。印象的だったのは、日本で確立された12のモデル動物のポスターディスプレイであり、肥満を伴う2型糖尿病モデルとしてKKマウス、NSYマウス、TSODマウス、OLETFラット、WISTAR FATTYラット、非肥満の2型糖尿病モデルとしてGKラット、WBN/Kobラット、SDTラット、1型糖尿病のモデルとしてNODマウス、KDPラット、AKITAマウス、特殊なモデルとしてALS&ALRマウスが、一堂に会した圧巻なシンポジウムであった。
本学会のルーツである「糖尿病動物研究会」は、第11回より「日本糖尿病動物研究会」としてより組織化され、1997年2/7、2/8に池田義雄会長のもと東京、銀座ガスホールで第11回日本糖尿病動物研究会が開催された（スライド31—スライド32）。本研究会では、池田義雄先生のご尽力で、懇親会に歌手、ジャズシンガー、芸人、コメディアン、声帯模写、司会者 、俳優、声優などの多彩な顔を持つ日本屈指のエンターテイナー、団しん也さんが出演してくだり、得意のルイ・アームストロングの “What a Wonderful World” を披露してくださったのを今でも鮮明に記憶している（スライド33—スライド35）。今から19年前のこの懇親会には、池田衛先生、後藤由夫先生、八木橋壮六先生（スライド36）、島健二先生、清野裕先生（スライド37）も参加された。
WBN/Kobラットの後、私が動物実験でかかわったモデル動物は、肥満を伴った2型糖尿病モデル、OLETF：Otsuka Long Evans Tokushima Fattyラットであり、内臓脂肪蓄積を特徴としたヒトのメタボリックシンドロームに似た病態を呈する（スライド38）。本ラットは大塚製薬徳島研究所で飼育されていたLong Evans 系ラットの中から発見された糖尿病モデルであり、当初は1型糖尿病モデルのLETL: Long Evans Tokushima Leanラットが注目されLETLラット研究会が当時の徳島大学島健二先生を中心に開催された。LETLラットは糖尿病発症率の問題があり、同じLong Evans 系ラット由来のOLETFラットの方に注目が移行し、1995年に第1回OLETFラット研究会が徳島大学島健二先生を代表世話人として開催された（スライド39—スライド41）。本研究会は、1999年の第5回で終了し（スライド42—スライド45）、この研究会の内容は、OBESITY AND NIDDM LESSONS FROM THE OLETF RAT として単行本にまとめられ発刊されている（スライド46）。
もう一つ印象に残っている研究会を紹介したい。2003年、青森県八戸市で、八木橋壮六会長のもと第17回日本糖尿病動物研究会が開催された（スライド47）。特別公演が「ランゲルハンス島の40年」と題した新潟大学名誉教授の藤田恒夫先生、イブニングレクチャーは「糖尿病動物物語」と題した東北厚生年金病院の後藤由夫先生のご講演で非常に興味深い内容であった（スライド48）。研究会の充実した内容に加え、懇親会が素晴らしいものであった。雪の津軽から津軽民謡グループが来られ、津軽三味線をバックに津軽民謡、手踊りなどを披露された。ずらっと大量に並んだ日本酒、地酒の一升瓶を横に見ながら、八戸の海鮮類、田子牛など地方色豊かな食べ物が非常に充実していたのを記憶している（スライド49、スライド50）。
先ほどの入局から今日に至るまで私が出席した糖尿病動物関連の研究会、学会において、私自身が実際に筆頭演者として発表した演題数を赤丸で示す。最高は、金澤康徳先生が会長をされた第6回、豊田隆兼先生が会長をされた第7回、池田衛先生が会長をされた第15回における4演題、次いで後藤由夫先生が会長をされた第3回、井村裕夫先生が会長をされた第4回、八木橋壮六先生が会長をされた第17回における3演題である（スライド51）。今から冷静に当時を振り返ると、この頃私はいったい何を考えていたのだろうか？おそらく、何も考えずにただ前に突き進んでいただけだったのだろう。まさに、More than enough is too much、過ぎたるは及ばざるが如し、である。新しい動物モデルが開発されるたびに、自分の作業仮説をモデル動物で検証し、その作業仮説が的中した際、ある感動を味わう。この感動を味わうことが、さらなる次への研究へとつながり、先に述べた「すべての研究は感動から始まる」といった一連の流れにはまってしまったのではなかろうか？そして、この一連の流れの最上流に位置するのは、まさしく入局後最初に行った「NODマウスの免疫抑制剤による糖尿病発症予防に関する動物実験」で受けた衝撃、感動であるように思われる。私の場合は、成長しないで終わってしまったが、好奇心は人を成長させる最大のエネルギーかもしれない。
本稿を終えるにあたり、私が糖尿病動物の実験を始めて以来今日に至るまで、長きにわたりたくさんのご助言、ご指導をいただいた2名の先生に深謝したい（スライド52）。NODマウス研究会の終了に伴い消滅した糖尿病動物関連の研究会を一から立ち上げ、本学会の盤石の基礎を築かれた後藤由夫先生、そして後藤由夫先生から引き継ぎ本会を確固たるものに発展させ、門脇孝先生にバトンタッチされた金澤康徳先生、この両先生のお力なくしては今回の30周年記念学術集会は存在しなかったであろう。両先生のご健康をお祈りし、この稿を閉じたいと思う。
スライド説明
- スライド1： わが国で開発された自然発症糖尿病モデル
- スライド2： 入局から糖尿病動物との出会いまで
- スライド3： 入局後、今日に至るまで私が参加した糖尿病動物関連の研究会
- スライド4： NODマウスのランゲルハンス島所見
- スライド5： 第1回NODマウス研究会と第2回NODマウス研究会
- スライド6： 私が初めて共同演者として出席した第3回NODマウス研究会と筆頭演者の現在、松葉医院院長である松葉育郎先生の「NODマウスにおけるICSAの検討」の抄録
- スライド7： 私が初めて筆頭演者として発表した第4回NODマウス研究会（最終の研究会）
- スライド8： Diabetologiaに掲載されたサイクロスポリンによるNODマウスの糖尿病発症予防効果
- スライド9： NODマウス研究会の内容をまとめた単行本Lessons from the NOD Mouse と同じく単行本としてまとめられたNON マウス
- スライド10： 第1回糖尿病動物研究会プログラム
- スライド11： 第1回糖尿病動物研究会プログラム
- スライド12： 第1回糖尿病動物研究会プログラム
- スライド13： 第1回糖尿病動物研究会プログラム
- スライド14： 糖尿病動物第1巻 (1987) と糖尿病動物第2巻 (1988)
- スライド15： 糖尿病動物第3巻 (1989) と糖尿病動物第4巻 (1990)
- スライド16： 糖尿病動物第5巻 (1991)
- スライド17： 第8回糖尿病動物研究会記録と第18回糖尿病動物研究会記録
- スライド18： 自然発症WBN/Kob ラットにみられるヒト糖尿病性合併症に類似した多彩な病態
- スライド19： Lessons from Animal Diabetes II のプログラム
- スライド20： Lessons from Animal Diabetes IIにおいて座長をされる故Renold A 先生と後藤由夫先生
- スライド21： Lessons from Animal Diabetes IIにおいてポスター発表する私と当時、浜松医大実験動物施設の西村雅彦先生
- スライド22： Lessons from Animal Diabetes II の際、ジュネーブ郊外にある故Renold教授の別邸で開催されたパーティーに招待された日本人研究者の先生方（私以外は全員、invited speakerまたは座長）
- スライド23： 金澤康徳先生（当時、東京大学医学部第三内科）と私（左）、服部正和先生（当時、Joslin Diabetes Center）と私（右）
- スライド24： 垂井清一郎先生（当時、大阪大学医学部第二内科）、米田嘉十郎先生（当時、東京医科大学動物実験センター）と私
- スライド25： 海外の招待研究者と私
- スライド26： Lessons from Animal Diabetes III in Israel（第3回国際糖尿病動物ワークショップ）の紹介記事
- スライド27： Lessons from Animal Diabetes III, The Tokyo Workshop 1990
- スライド28： Lessons from Animal Diabetes III を記念して作成されたメダル
- スライド29： 第18回日本糖尿病動物研究会と共同開催されたLessons from Animal Diabetes VIII
- スライド30： Lessons from Animal Diabetes VIIIの懇親会会場でのShafrir E 先生、後藤由夫先生と私
- スライド31： 第11回日本糖尿病動物研究会プログラム
- スライド32： 第11回日本糖尿病動物研究会の特別講演の座長をされる後藤由夫先生
- スライド33： 第11回日本糖尿病動物研究会の懇親会場
- スライド34： 第11回日本糖尿病動物研究会の懇親会場における後藤由夫先生による乾杯の挨拶（左）と団しん也さんによるエンターテイメント（右）
- スライド35： 第11回日本糖尿病動物研究会の懇親会場における団しん也さんによるエンターテイメント
- スライド36： 第11回日本糖尿病動物研究会の懇親会場における後藤由夫先生（当時、東北厚生年金病院）、池田衛先生（当時、武田薬品工業）、八木橋壮六先生（当時、弘前大学医学部第一病理学）
- スライド37： 第11回日本糖尿病動物研究会の懇親会場における島健二先生（当時、徳島大学医学部臨床検査医学）、清野裕先生（当時、京都大学医学部病態代謝栄養）
- スライド38： Zucker fatty ラットと比較したOLETFラットの特徴
- スライド39： 第1回OLETFラット研究会プログラムと世話人、顧問
- スライド40： 第1回OLETFラット研究会の発表演題
- スライド41： OLETF ラット研究会記録集 第1巻 (1995)
- スライド42： 第2回OLETFラット研究会プログラムとOLETF ラット研究会記録集 第2巻 (1996)
- スライド43： 第3回OLETFラット研究会プログラムとOLETF ラット研究会記録集 第3巻 (1997)
- スライド44： 第4回OLETFラット研究会プログラムとOLETF ラット研究会記録集 第4巻 (1998)
- スライド45： 第5回OLETFラット研究会プログラムとOLETF ラット研究会記録集 （最終巻）(1999)
- スライド46： OLETFラット研究会で発表された内容をまとめた単行本OBESUTY AND NIDDM (LESSONS FROM THE OLETF RAT)
- スライド47： 第17回日本糖尿病動物研究会のプログラム
- スライド48： 第17回日本糖尿病動物研究会のプログラムとイブニングレクチャーをされる後藤由夫先生（当時、東北厚生年金病院）
- スライド49： 第17回日本糖尿病動物研究会の懇親会場における左から片山茂裕先生、南條輝志男先生、井上修二先生
- スライド50： 第１７回日本糖尿病動物研究会の懇親会場における金澤康徳先生
- スライド51： 入局後、今日に至るまで私が参加した糖尿病動物関連の研究会における筆頭演者での発表
- スライド52： 後藤由夫先生と私（左）、金澤康徳先生と私（右）